[拼音]：qingmeisu

[外文]：penicillin

　　一種抗革蘭氏陽性細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺類抗生素，是6-氨基青霉烷酸（簡稱6APA）的?；苌?。由青霉素產(chǎn)生菌培養(yǎng)所得的天然青霉素有多種成分，如青霉素G、青霉素X、青霉素F、青霉素K、青霉素O。深層發(fā)酵生產(chǎn)所得的青霉素主要為青霉素G。生產(chǎn)中，發(fā)酵時加入苯乙酸或苯乙酰胺作為前體，便可得到高純度的青霉素G。如果發(fā)酵時，加入苯氧乙酸作為前體，則可得高純度的口服青霉素V。以6APA和多種化學(xué)合成的有機(jī)酸為中間體，可以制得許多耐胃酸、抗耐藥性和廣譜的半合成青霉素。臨床已使用的半合成青霉素有苯氧乙基青霉素、甲氧苯霉青素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、氯苯唑青霉素、氨芐青霉素和羥氨芐青霉素等。

沿革

1928年，英國細(xì)菌學(xué)家A.弗萊明在實驗室發(fā)現(xiàn)了青霉素及其抑菌作用，1938～1941年H.W.F.弗洛里和E.B.錢恩經(jīng)分離制得青霉素，并發(fā)現(xiàn)它對許多嚴(yán)重的全身性細(xì)菌感染有良好治療效果，是一個高效低毒抗生素。青霉素的出現(xiàn)，在醫(yī)學(xué)上開創(chuàng)了抗生素藥物治療的歷史，對治療人畜炎癥起到十分重要的作用。青霉素生產(chǎn)初期，在克氏培養(yǎng)瓶中進(jìn)行表面培養(yǎng)，濃度僅能達(dá)到每毫升8～12單位。這樣，幾百個瓶子生產(chǎn)的量，只夠一個病人使用。直到1943年，才試驗成功在發(fā)酵罐里，采用通氣攪拌的深層培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素。

目前，生產(chǎn)青霉素的發(fā)酵罐體積已擴(kuò)大到百噸以上，發(fā)酵液濃度已達(dá)每毫升 60000單位左右。但隨著青霉素的大量使用，細(xì)菌對青霉素產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，尤其是金黃色葡萄球菌耐藥菌株的蔓延已成臨床上一個嚴(yán)重問題。其次，青霉素還存在抗菌譜不夠廣，易引起過敏反應(yīng)等問題，因而其應(yīng)用受到限制。1959年，美國J.C.希亨和K.R.亨利－朗根從青霉素發(fā)酵液中分離出青霉素母核6APA并成功地合成了第一個半合成青霉素──苯氧乙基青霉素。從此開始了對青霉素結(jié)構(gòu)改造的研究，用微生物合成與化學(xué)合成相結(jié)合的方法，生產(chǎn)很多各具特點的新型半合成青霉素，使青霉素類得到更廣泛的應(yīng)用。

生產(chǎn)方法

天然青霉素與半合成青霉素生產(chǎn)方法完全不同。

天然青霉素

青霉素 G生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。

（1）菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng) 7～10天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐（見彩圖）已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補(bǔ)入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。

（2）提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機(jī)內(nèi)用醋酸丁酯進(jìn)行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液（見彩圖），轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素 G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得。

半合成青霉素

以6APA為中間體與多種化學(xué)合成有機(jī)酸進(jìn)行酰化反應(yīng)，可制得各種類型的半合成青霉素。

6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或 V而得到。酶反應(yīng)一般在40～50℃、pH8～10的條件下進(jìn)行；近年來，酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素 G用化學(xué)法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機(jī)酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機(jī)溶劑中，以無機(jī)或有機(jī)堿為縮合劑，與6APA進(jìn)行?；磻?yīng)?？s合反應(yīng)也可以在裂解液中直接進(jìn)行而不需分離出6APA。

應(yīng)用

由于青霉素對溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、葡萄球菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌、破傷風(fēng)桿菌和白喉桿菌等均有作用，常用于由上述細(xì)菌感染的蜂窩組織炎、肺炎、腦膜炎和膿腫等疾病的治療。最近，半合成青霉素的品種發(fā)展很快，擴(kuò)大了抗菌譜，對革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、綠膿桿菌等也都有良好的抑制作用。

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標(biāo)簽：青霉素

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